العصر الذهبي لعلاج الزهايمر .. طريق شاق وطويل

جونيلا أوزوالد تتحدث بهدوء وهي تصف آخر قرار لها في شركة أسترازينيكا. فبعد 28 عاما من محاولة ابتكار علاجات للمرضى الذين يعانون اضطرابات الدماغ، في 2012 تم تكليفها بالمهمة "المحزنة" المتمثلة في إغلاق موقع بحث وتطوير سويدي كبير وجعل 1،300 شخص زائدين عن الحاجة.
قبل عقد من الزمان، كانت شركة الأدوية تقلل من استثماراتها في علم الأعصاب. لم تكن الوحيدة. كانت شركة جي إس كيه، وشركة فايزر وشركة بريستول مايرز سكويب من بين شركات الأدوية الكبرى الأخرى التي توقفت عن محاولة العثور على علاجات لبعض أمراض البشرية الأكثر غموضا. في ذلك الوقت، كان البحث حول مرض الزهايمر يعد قضية مكلفة وميؤوسا منها، وفضل المستثمرون أن تبحث الشركات عن مكافآت أكبر في مجالات مثل السرطان.
ترفع أوزوالد رأسها لتحدق من طاولة اجتماعات في ستوكهولم، وتعترف أن علم الأعصاب محفوف بالمخاطر بالنسبة إلى شركات الأدوية. تقول: "إنه مجال صعب. لكن الفائدة يمكن أن تكون ضخمة جدا عندما تتوصل إلى شيء ناجح".
بعد أن أغلقت شركة أسترازينيكا موقعها، لم تستسلم أوزوالد. وبدلا من ذلك، أصبحت قائدة شركة ناشئة مكونة من 20 شخصا فقط مكرسة لمعالجة مرض الزهايمر، والتي تسمى بيو أركتيك، وجلبت آخرين من شركة أسترازينيكا. كان هدفهم هو ابتكار عقار من شأنه أن يصبح الأول في إبطاء تطور المرض بشكل كبير.
منحت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بالفعل موافقة طارئة في كانون الثاني (يناير)، بناء على البيانات التي أظهرت أن عقار ليكانيماب أبطأ معدل التدهور المعرفي عند مرضى الزهايمر في مراحله المبكرة بنسبة 27 في المائة، وهي نتيجة معتدلة لكنها مهمة من الناحية الإحصائية. من شأن الموافقة الكاملة أن تؤدي إلى زيادة عدد المرضى القادرين على الحصول على العقار بشكل كبير في الأشهر المقبلة، إنها المرة الأولى التي يتمكن فيها المصابون بمرض الزهايمر من تناول شيء ما لإبطاء تقدم المرض لديهم.
تقول أوزوالد: "إنها حقا خطوة كبيرة إلى الأمام"، موضحة أنه قبل ذلك، كان بإمكان العقاقير تخفيف بعض الأعراض فقط، وليست معالجة أسباب الحالة.
لا يوافق الجميع. إذ يشعر بعض الباحثين والأطباء بالقلق من أن الانخفاض في معدل التدهور المعرفي الذي لوحظ خلال المرحلة المتأخرة من تجربة العقار ليس "مهما سريريا" لأن كثيرا من المرضى لن يشعروا بتأثير كبير.
ويشعرون بالقلق من أن الفوائد لا تفوق المخاطر: حيث أظهرت التجربة أن العقار يمكن أن يسبب تورما ونزيفا في الدماغ. تجب مراقبة المرضى بعناية عند تناول العقار لأول مرة، والذي يتم إعطاؤه عن طريق الوريد. منذ انتهاء التجربة التي شملت 1،795 حالة، توفي ثلاثة مرضى على الأقل من مرضى الزهايمر بسبب نزيف في المخ بعد تناول عقار ليكانيماب، منهم شخصان كانا يتناولان أيضا أدوية مسيلة للدم. وقالت شركة إيساي إن العقار لا يمكن ربطه بشكل مباشر بالوفيات.
يعاني نحو 55 مليون شخص حول العالم الخرف، ويعاني ما يصل إلى 70 في المائة منهم الزهايمر - وهو مرض يمحو الذكريات ويضعف القدرة على التواصل والعيش بشكل مستقل. في المملكة المتحدة، تقدر جمعية مرض الزهايمر أنه يكلف الحكومة بالفعل 25 مليار جنيه استرليني سنويا. هذا المرض مؤلم للمرضى وعائلاتهم، ومكلف للأنظمة الصحية المنهكة في الدول التي فيها شيخوخة سكانية.
تزن أوزوالد كلماتها بعناية، خوفا من المبالغة في الوعود للمرضى اليائسين. "إنه ليس علاجا. لكن نأمل أن يساعدهم للحصول على وقت أطول وهم يتمتعون بصحة جيدة".
ليكانيماب ليس العقار الوحيد الواعد لمرض الزهايمر. لقد تبعت نتائج شركة بيو أركتيك الخريف الماضي بسرعة نتائج تجربة واعدة أخرى لعقار، دونانماب، من شركة إيلي ليلي.
إذا تمت الموافقة عليهما، فقد توفر العقاقير في النهاية من تكاليف الرعاية الصحية عن طريق الحفاظ على صحة الناس لفترة أطول. لكنها ستوجد فواتير ضخمة مقدما. سيكون سعر عقار ليكانيماب الرسمي في الولايات المتحدة 26،500 دولار في العام، رغم أن شركات التأمين ستتفاوض على خصومات ستجعله أرخص. وتعهدت ميديكير، شركة التأمين المدعومة من الحكومة الأمريكية لكبار السن، بدفع ثمنه في حالة الموافقة عليه. في أوروبا، من المتوقع أن تتخذ الهيئة التنظيمية قرارا في الربع الأول من العام المقبل.
أعطى عقار ليكانيماب الأمل لشركات الأدوية الكبرى، مثل بريستول مايرز سكويب وجي إس كيه، التي تدخل علم الأعصاب مرة أخرى على عجل، وتتشارك مع الشركات الناشئة، أو تتطلع لمعرفة ما إذا كان بإمكانها إحياء الأدوية المرشحة الفاشلة.
هناك الآن تجارب سريرية لعقاقير مرض الزهايمر أكثر من أي وقت مضى، حيث زاد صانعو الأدوية من العدد الذي يرعونه بنحو 8 في المائة في العام الماضي، وفقا لبحث من جامعة نيفادا. تقول شركة أسترازينيكا إنها لا تزال تمتلك شركة صغيرة لعلوم الأعصاب لديها عدد من المنتجات قيد التجارب، بما في ذلك منتج لمرض الزهايمر في مرحلة مبكرة من الدراسة.
بعد التحول في علاجات الأورام على مدى العقد الماضي - انخفضت معدلات الوفيات عبر كثير من أنواع السرطان - يتكهن العلماء أنه يمكن أيضا معالجة مرض الزهايمر بالأدوية التي تستهدف مجموعات فرعية من المرضى.
ومع أنه ليس عقارا مثاليا، إلا أن ليكانيماب بمنزلة تتويج لعقود من البحث وكثير من العقاقير التي رشحت وفشلت - وهي عملية طويلة ومحبطة من التجربة والخطأ بدأت تؤتي ثمارها. يقول جون هاردي، أستاذ علم الأعصاب في كلية لندن الجامعية، إن الأكاديميين والشركات يفهمون أخيرا ما يجب أن يفعله دواء محتمل لمعالجة المرض. ويقول: "لم نعد نعمل في الظلام".
"الطفرة القطبية"
سافر المؤسس المشارك لشركة بيو أركتيك، وهو طبيب تحول إلى عالم يدعى لارس لانفيلت، إلى نهاية الأرض للعثور على الدليل الذي أدى إلى عقاره الخارق.
في التسعينيات، صنع لانفيلت اسما لنفسه في أبحاث الخرف عندما اكتشف لدى مرضى الزهايمر طفرة في الجين الذي ينتج بروتينا يسمى بيتا أميلويد. يعد تراكم بروتين أميلويد على شكل لويحات لزجة في الدماغ سببا للإصابة بمرض الزهايمر بشكل عام. (لا يتفق جميع الباحثين مع "فرضية بروتين أميلويد". فشلت كثير من العلاجات التي تهدف إلى تقليل اللويحات في أدمغة المرضى في التجارب، ما أدى إلى زرع الشكوك وترسيخ الانقسام).
حقق لانفيلت اكتشافه - الذي أطلق عليه "الطفرة السويدية" - بعد رحلات طويلة وغامضة إلى المجتمعات البعيدة في سيارته الفولفو، والتي، كما قال بأسف، كانت تفتقر إلى نظام الطاقة التوجيهية.
في بحثه عن دواء لعلاج المرض، ذهب إلى أبعد من ذلك، حيث سافر إلى أوميو في شمال السويد وقاد سيارة مستأجرة إلى مجتمع بعيد من الأشخاص الذين يعانون، بسبب طفراتهم الجينية، بشكل غير متناسب مرض الزهايمر. لقد عانوا "أشكالا مبالغ فيها من المرض" - ظهرت عليهم الأعراض في سن أصغر من المتوسط، وساءت حالتهم بشكل أسرع. لذلك كان من الأسهل مشاهدة ما كان يحدث في الدماغ باستخدام فحوص الدم والمسح الضوئي.
يقول لانفيلت: "كانت فكرتي أنه إذا لم نفهم حالات الطفرات، فلن نفهم أبدا الأشكال الأكثر شيوعا. تبدأ بما هو بسيط".
اكتشف لانفيلت أن المرضى في مجتمع القطب الشمالي يعانون أعراض مرض الزهايمر لكن لم تكن لديهم لويحات لزجة في أدمغتهم. بدلا من ذلك، كان لديهم تراكم من بروتين أميلويد البدائي في شكل قابل للذوبان يسمى الألياف البدائية. توصل لانفيلت إلى الاعتقاد بأن الألياف البدائية هي التي تسبب المرض في البداية. على عكس اللويحات، يمكن للألياف البدائية القابلة للذوبان أن تتحرك حول الدماغ، فتلتهب الخلايا العصبية وتسبب موت الخلايا في النهاية.
كان يعتقد أن الألياف البدائية ستكون أيضا هدفا أكثر أمانا للعقار. يوجد بروتين أميلويد البدائي في كثير من الأشكال في الجسم. في حين توجد الألياف البدائية فقط في الدماغ. لذلك، يمكن للأدوية المصممة لاستهداف بروتين أميلويد البدائي أن تلتصق بالأماكن غير المقصودة، ما يتسبب في آثار جانبية خطيرة.
في 2003، اتصل لانفيلت وزملاؤه في شركة بيو أركتيك أولا بشركة إيساي، وهي شركة كبيرة تتمتع بخبرة في التجارب السريرية مع مرضى الزهايمر. على عكس كثير من شركات الأدوية في ذلك الوقت، كانت شركة إيساي مصممة بشكل مشابه على إيجاد دواء للمرض. كان هارو نايتو، الرئيس التنفيذي، يقود مختبر الاكتشاف للشركة عندما طورت شركة إيساي أول علاج لها لأعراض مرض الزهايمر، وبقي على اتصال مع المرضى وعائلاتهم. يقول ألكسندر سكوت، نائب الرئيس التنفيذي لشؤون النزاهة، إن نايتو أدرك "الحاجة الهائلة التي لم تتم تلبيتها" للمرضى.
في 2007، حصلت شركة الأدوية اليابانية على ترخيص لعقار ليكانيماب وفي 2014 قامت شركة إيساي بإشراك شركة بيوجين لتطوير وتسويق العقار بشكل مشترك.
يدرس لانفيلت، الآن 74 عاما، مرض الزهايمر منذ 1992. كان مقتنعا بأن نهج شركة بيو أركتيك الجديد سينجح، ومع ذلك فقد نجح بشكل أفضل مما كان يتوقع. في الدراسة، انخفض عدد المرضى الذين تناولوا العقار 27 في المائة بشكل أبطأ من أولئك الذين تناولوا العقار الوهمي، على المستوى الإدراكي والوظيفي. من المحتمل أن يكون لدى المشاركون في الدراسة، الذين يعدون في مرحلة مبكرة، تراكم لبروتين أميلويد في أدمغتهم لمدة 20 إلى 25 عاما. لكن صور الأشعة أظهرت زوال نسبة كبيرة منه في 18 شهرا فقط.
يقول لانفيلت: "لقد فوجئت أن التأثير كان قويا جدا".
كما تفاجأ المستثمرون. وقفز سهم شركة بيو أركتيك بأكثر من 240 في المائة في اليوم الذي نشرت فيه النتائج الأولية. عند الموافقة على العقار، يتوقع المحللون في بنك كارنيجي السويدي أن تبلغ المبيعات ذروتها عند 13 مليار دولار في 2035، ما يمنح شركة بيو أركتيك ريعا بقيمة 1.1 مليار دولار في ذلك العام. إجمالا، من المتوقع أن تتلقى المليارات، والتي تخطط لاستثمار كثير منها في البحث عن عقاقير أكثر فاعلية.
يعد هذا اختلافا ملحوظا عن آخر دواء لمرض الزهايمر تم إعلانه باعتباره تقدما كبيرا. رفضت شركة ميديكير الدفع مقابل عقار أدوهلم الخاص بشركتي بيوجين وإيساي، بعد موافقة أمريكية سريعة مثيرة للجدل في 2021. لم يحقق عقار أدوهلم نجاحا جيدا، وناقش العلماء صحة تجاربه، بعد فشل إحداها. تم تسعيره في البداية بسعر أعلى بكثير، عند 56 ألف دولار في العام، على الرغم من تخفيضه لاحقا إلى 26،500 دولار.
الآن هناك نوعان من الأدوية مع احتمالات أقوى. كاستثناء من الخروج الأولي لشركات الأدوية الكبرى من علم الأعصاب كانت شركة إيلي ليلي ومقرها إنديانابوليس، والتي استمرت رغم فشل عقاقير أخرى أنتجتها لمرض الزهايمر. يقول رون ديماتوس، نائب الرئيس الأول والمسؤول العلمي الأول لبيولوجيا الأعصاب في شركة ليلي، إن قرار متابعة عقار يقلل من بروتين أميلويد البدائي كان بمنزلة "قفزة نابعة من الإيمان بالأمر".
على عكس شركة بيو أركتيك، استهدفت شركة ليلي الشكل الصلب من بروتين أميلويد البدائي، اللويحات. أثبت مركبها نجاحه: فقد أبطأ عقار دونانيماب تطور المرض 35 في المائة عند 1،182 مريضا - وهي مجموعة محدودة أكثر مما كانت عليه في تجارب عقار ليكانيماب. وأظهرت التجربة أيضا آثارا جانبية لتورم ونزيف في المخ. لكن نتائج التجارب الكاملة لم تنشر بعد.
يقول ديماتوس: "أعتقد أن المجال يمكنه الآن تجاوز كل هذا النقاش المتبادل، فرضية بروتين أميلويد، أم غير فرضية بروتين أميلويد. السؤال الحقيقي هو كيف يمكننا تحقيق فائدة أكبر للمرضى؟ كيف نستمر في هذا الخط من النجاح لتحسين تلك الهوامش التي تجعل المرضى أفضل بمرور الوقت".
يقول هاردي، أستاذ علم الأعصاب في جامعة كاليفورنيا، إن المشكلة الحقيقية في العقاقير السابقة التي تستهدف بروتين أميلويد البدائي هي أنها لم تزل ما يكفي منه. يقول: "بالنسبة لي، يبدو العقاران الجديدان متشابهين إلى حد كبير، فكلاهما يزيل بروتين أميلويد البدائي، وكلاهما له تأثيرات سريرية مشابهة".
لكن في المؤسسة نفسها، لا يوافقه روب هوارد الرأي، أستاذ الطب النفسي للمسنين. إنه يقبل أن بروتين أميلويد البدائي مرتبط بمرض الزهايمر، لكنه يشك فيما إذا كان هذا هو السبب وراء تقدمه أم لا. ويعتقد أنه كان هناك ارتباط ضعيف بين كمية بروتين أميلويد البدائي التي تم التخلص منها ومقدار الفائدة السريرية التي كانت موجودة في المرضى في تجربة عقار ليكانيماب.
حقبة ذهبية جديدة؟
منذ نتائج التجارب الناجحة في عقاري ليكانيماب ودونانيماب، كان هناك ارتفاع حقيقي في الاهتمام من شركات الأدوية الكبرى التي تتطلع للحصول على التكنولوجيا الحيوية في علم الأعصاب، كما يقول فيليب شيلتنز، الذي يقود صندوق إل إس بي ديمنشيا البالغ 260 مليون يورو. يقول: "نحن الآن في وضع مثير للاهتمام لأن شركات الأدوية الكبرى تكتسب الاهتمام فجأة مرة أخرى، لكن ليست لديها عقاقير قيد التطوير".
يقول شيلتنز إن الخرف ما زال مفهوما أقل بكثير من السرطان، على الرغم من وجود عدد مشابه من المرضى، ويرجع ذلك جزئيا إلى أنه يتلقى تمويلا أقل. حيث تم نشر نحو 4.8 مليون ورقة بحثية حول السرطان على قاعدة بيانات باب ميد على الإنترنت، مقارنة بـ264 ألف بحث عن الخرف.
وإدراكا منه أن شركات الأدوية الكبرى العالمية بدأت الآن تهتم بالشركة الصغيرة في ستوكهولم، فإن أوسوالد تلتزم الصمت بشأن الأمور الأخرى التي تعمل شركة بايو آركتيك عليها من أجل مرض الزهايمر. لكن الشركة تستمد إلهامها من التحول في علم الأورام. يقول أندريه مارتن لوف، كبير الإداريين الماليين، إن علم الأورام كان "أمرا مهما" في الأعوام العشرة الماضية، مع وجود مزيد من الأدوية المستهدفة، والتي في الأغلب ما تم دمجها لتحقيق تأثير أفضل.
قال: "نحن الآن في نقطة البداية في الجهاز العصبي. وأعتقد أننا نبحث عن عصر ذهبي على وشك أن يبدأ".
حتى لو كان تراكم الأميلويد هو العلامة الأولى لمرض الزهايمر، فهناك أهداف أخرى تجب معالجتها، مثل تشابكات البروتينات التي تسمى تاو والتي تتراكم في أدمغة المرضى. وتقوم شركة إيساي بالفعل باختبار عقار ليكانيماب إلى جانب عقار لاستهداف بروتينات تاو.
ونظرا إلى أن الاختبارات أصبحت أكثر دقة إضافة إلى زيادة فهمنا لما يحدث داخل الأفراد، فقد تصبح الأدوية مستهدفة لمجموعات محددة، كما هو الحال في السرطان حيث يتم ترتيب عديد من الأورام لاكتشاف الطفرات التي تقودها، ثم يتم وصف أدوية معينة لها. ويعتقد البعض أن مرض الزهايمر قد لا ينتهي به الأمر ليكون مرضا واحدا.
تبحث شركة بايو آركتيك أيضا عن طرق لاستهداف بيتا أميلويد بشكل أكثر فاعلية. فمشروعها الكبير هو "ناقل دماغ" مصمم لإدخال مزيد من العقاقير إلى الدماغ. إذ إنه يمكن في الوقت الحالي عبور 1 في المائة فقط تقريبا من الدواء الحاجز الدموي الدماغي الشديد، لذلك يجب أن يتلقى المرضى جرعات كبيرة ويخاطروا بالآثار الجانبية. ومن خلال السيطرة على النظام الذي ينقل الحديد إلى الدماغ، تأمل الشركة أن تتمكن من الوصول إلى 600 كيلومتر من الأوعية الدموية داخل العضو.
تقول زوي كارامانولي، المحللة في شركة آر بي سي كابيتال ماركتس، التي تغطي شركة بايو آركتيك، إن ناقل الأدمغة لديه "إمكانات هائلة" - لكنه لا يزال يمثل خطرا حقيقيا في هذه المرحلة. وتقول إن المكاسب النقدية غير المتوقعة لشركة بايو آركتيك من عائدات عقار ليكانيماب ستساعد الشركة - لكنها لا تكفي لضمان تحقيق نجاح ثان. وتحذر بالقول: "من المؤكد أن وجود شيء ناجح وتمت الموافقة عليه في هذا المجال الصعب يساعدهم. لكن لا تفرحوا وتفترضوا أن كل شيء سينجح".
دخل عقار ليكانيماب في المرحلة الثالثة من التجارب لمجموعة لديها نسبة أقل من الأميلويد في أدمغتهم والذين لا تظهر عليهم الأعراض بعد.
تتطلع الشركات الأخرى أيضا إلى البدء مبكرا. حيث حصلت شركة أيه سي إميون الأسبوع الماضي على تصنيف مذهل من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية - وهو مسار سريع خلال العملية التنظيمية - من أجل "لقاح للزهايمر"، تأمل أن يحفز الجهاز المناعي لمعالجة تراكم البروتينات بنفسه.
ومن محاسن الصدف، ابتكر العلماء السويديون في 2020 اختبارا للدم يمكنه اكتشاف المراحل المبكرة من التراكمات في الدماغ، قبل أن يسعى أي شخص للحصول على العلاج. ويمكن لهذا الاختبار أن يكشف عن المرض قبل خمسة إلى عشرة أعوام من ظهوره على المرضى بشكل واضح.
يعتقد بعض الخبراء أن الأدوية الحالية لها آثار جانبية خطيرة للغاية تحول دون علاج الأشخاص الذين لا تظهر عليهم الأعراض، على الرغم من أن آخرين يأملون أنه مع وجود كمية أقل من الأميلويد الملتصقة بالأوعية الدموية، يمكن أن تكون هناك آثار جانبية أقل.